martes, 18 de septiembre de 2012

H5N1: bioterrorismo versus ciencia

El pasado mes de diciembre se enviaron a publicar a las revistas Nature y Science sendos artículos sobre la creación de cepas mutantes del virus de la gripe aviar H5N1 con capacidad para trasmitirse entre hurones por vía aérea. El H5N1 es muy virulento para las aves, se ha extendido prácticamente por todo el planeta y ha causado la muerte de cientos de millones de aves. En la última década, se han confirmado más de 600 casos ocasionales en humanos, con una mortalidad cercana al  40% (Casos humanos confirmados de H5N1, OMS). Todas las personas habían contraído el virus por manipular aves infectadas. Afortunadamente, este virus H5N1 no se trasmite por el aire entre personas, parece ser que es un tipo de virus virulento pero muy poco transmisible. Sin embargo, por ser tan virulento estas investigaciones podían ser potencialmente empleadas para desarrollar una nueva arma biológica. Por ello, el Comité Nacional de Bioseguridad de EE.UU. (NSABB, National Science Advisory Board for Biosecurity) recomendó modificar la redacción de ambos artículos antes de publicarlos. Tras un intenso debate en la comunidad científica, se publicaron en mayo en Nature y en junio en Science.



Sobre la virulencia del H5N1 hay ciertas dudas. Es verdad que de los 600 casos humanos la mortalidad fue muy alta (358 fallecidos desde 2003), pero el 99% de las personas que han sido expuestas masivamente al virus no han desarrollado la infección.  Si te interesa puedes escuchar “No es tan fiero como lo pintan” en el Podcast del microbio.

¿En qué consisten estos polémicos trabajos? Aunque el objetivo ha sido el mismo, entender los cambios moleculares necesarios para hacer que el virus H5N1 sea transmisible entre mamíferos por el aire, la metodología ha sido diferente.

En el primero publicado en Nature, los investigadores construyeron una quimera: un nuevo virus mezcla de siete genes del virus de la gripe humana H1N1 A/California/04/2009 y el gen de la hemaglutinina de un mutante del virus de la gripe aviar H5N1 A/Vietnam/1203/2004. Previamente habían construido varios mutantes del virus H5N1 con modificaciones en el gen de la hemaglutinina para mejorar su estabilidad, facilitar que se uniera a los receptores celulares humanos y se replicara mejor en células humanas. Por tanto, este nuevo virus recombinante llevaba todos los genes de un virus de la gripe humana H1N1 excepto el de la hemaglutinina, que provenía del virus H5N1 (la hemaglutinina es la proteína viral que reconoce el receptor celular y que sirve pare entrar dentro de las células). Para demostrar si este nuevo virus se transmitía por el aire, emplearon hurones.  Los hurones se emplean como modelo animal de experimentación porque son susceptibles a la infección con virus de la gripe humana y de aves, y desarrollan una gripe muy similar a la nuestra. Para ello, colocaron en jaulas próximas hurones sanos junto con hurones infectados con los nuevos virus. Al cabo de unos días pudieron confirmar la infección y la presencia de virus en los hurones sanos, demostrando que se había transmitido por el aire.  Los investigadores concluyen que solo cuatro modificaciones en la hemaglutinina H5 son suficientes para permitir la trasmisión a través del aire en hurones. 

En el trabajo publicado en Science, los investigadores en vez de construir un nuevo virus quimera por recombinación, han modificado genéticamente el virus H5N1 (en concreto la cepa A/Indonesia/5/2005 aislada de humanos) mediante técnicas de mutagénesis dirigida y posteriormente lo han sometido a varios pases secuenciales entre hurones. Tras los pases, el virus adquirió las mutaciones necesarios que le permitieron trasmitirse entre los hurones vía aérea. En este caso, los virus tenían cuatro mutaciones en el gen de la hemaglutinina y uno en el gen de la polimerasa 2, lo que demuestra que con solo cinco mutaciones el virus H5N1 se puede hacer transmisible. Además, este trabajo demuestra que puede obtenerse un nuevo virus de la gripe pandémico sin necesidad de recombinación entre virus, sino solamente por mecanismos de mutación.
En ambos trabajos, los nuevos virus a pesar de ser fácilmente transmisibles no eran virulentos para los animales, y ninguno de los hurones falleció. Los investigadores también demostraron que los mutantes eran sensibles al antigripal oseltamivir y que las vacunas actuales son útiles para su control, confirmando que las medidas de control actuales podrían servir contra estos nuevos virus transmisibles.

En el virus de la gripe hay que distinguir entre virulencia y transmisibilidad. Estos trabajos nos ayudan a conocer cómo el virus H5N1 puede adquirir la habilidad en condiciones naturales de transmitirse por el aire. Identificar los requerimientos mínimos para la trasmisión del virus entre mamíferos tiene un valor predictivo y diagnostico muy útil, lo que nos permite estar preparados para una posible pandemia de gripe aviar.

Herfst S, et al. (2012). Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets. Science, 336, 1534-1541 DOI: 10.1126/science.1213362  

Imai M, et al. (2012). Experimental adaptation of an influenza H5 HA confers respiratory droplet transmission to a reassortant H5 HA/H1N1 virus in ferrets. Nature (486), 420-428 DOI: 10.1038/nature10831

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