sábado, 1 de diciembre de 2012

Cerrar la puerta al VIH: inhibidores del correceptor CXCR4 con actividad anti-VIH



El primer paso para que un virus entre al interior de una célula, es la unión específica de una proteína del virus con un receptor de la membrana de la célula.  Esta suele ser la “llave” o señal que emplea el virus para “abrir la puerta” de la célula, entrar dentro y comenzar la infección. Esta unión es muy específica y explica en parte por qué por ejemplo el virus de la hepatitis afecta a las células del hígado y el de la gripe a las del epitelio respiratorio, y no al revés.

En el caso del VIH, la proteína viral gp120 se une al receptor celular CD4 de los linfocitos. En principio, la célula diana del VIH es un tipo concreto de linfocitos, los LF T CD4+, un tipo de células de la sangre que controlan nuestro sistema inmune. Sin embargo, la realidad siempre es mucho más compleja. Sabemos que el VIH es capaz de infectar también células que no lleven ese receptor CD4 y que la entrada del virus depende también de otras proteínas de la membrana de la célula que pueden actuar como correceptores, como por ejemplo el receptor CXCR4. Este receptor CXCR4 es por tanto una proteína de la membrana de algunas de nuestras células y tiene varias funciones, especialmente durante la formación del embrión. Se conocen algunas enfermedades relacionadas con “fallos” en este receptor.


Una manera de inhibir la infección del virus es bloquear su entrada a la célula, evitar que las proteínas del virus se unan a los receptores celulares. Hasta la fecha no existe ninguna droga anti-VIH aprobado dirigida contra este correceptor CXCR4, aunque se conocen algunos pequeños péptidos capaces de bloquearlo. Ahora, un grupo de investigadores han estudiado un grupo de moléculas con una muy alta afinidad por el correceptor CXCR4, han analizado cómo se unen entre sí y su capacidad para inhibir la infección de células por el VIH.
 
Para ello, han sintetizado unos pequeños péptidos, realizado cambios en su estructura y comprobado cómo esos cambios afectan a su conformación. Los nuevos péptidos presentaban una afinidad muy alta con el correceptor CXCR4: se unían al CXCR4 entre 400 y 1.500 veces mejor que otros compuestos previos. Esta alta afinidad motivó a los investigadores a explorar la capacidad de estos compuestos para inhibir la infección por el VIH.  Emplearon un modelo de células que expresan en su superficie los receptores CD4 y CXCR4 y que contienen además un gen reportero que se activa cuando la célula es infectada por el VIH (las células infectadas expresan una proteína fluorescente). Infectaron las células con una cepa del virus VIH-1 y comprobaron que los compuestos con mayor afinidad por el correceptor CXCR4 eran también los que más inhibían la infección por VIH, los que tenían mayor actividad anti-VIH. En resumen, han diseñado unas moléculas que se pegan al correceptor CXCR4 lo que bloquea la entrada del virus a la célula.

Estos resultados, demuestran que los inhibidores del CXCR4 pueden ser candidatos para aplicaciones futuras de enfermedades relacionados con este correceptor. 

Demmer, O., et al. (2012). A Conformationally Frozen Peptoid Boosts CXCR4 Affinity and Anti-HIV Activity Angewandte Chemie International Edition, 51 (32), 8110-8113 DOI: 10.1002/anie.201202090

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